הודעה לעיתונות: מחקר חדש מאוניברסיטת חיפה
מסביר כיצד אותה מוטציה בגן RET מובילה גם למום מולד
וגם לסרטן בבלוטת התריס

מנגנון ביולוגי חדש מסביר כיצד אותה מוטציה יכולה לפגוע בתפקוד החלבון בלידה אך גם להוביל בהמשך להפעלת יתר של החלבון

מחקר חדש שנערך באוניברסיטת חיפה, בשיתוף פעולה עם “הקריה הרפואית רמב”ם”, שפורסם בכתב העת Disease Models & Mechanisms, מסביר כיצד שינוי יחיד בגן RET יכול להוביל לשתי מחלות שונות לחלוטין: מום מולד במערכת העיכול שמופיע בלידה וסרטן בבלוטת התריס מסוג MEN2A שמתפתח בהמשך החיים. משום שמדובר בשני מצבים ביולוגיים מנוגדים, לא היה ברור עד כה כיצד הם יכולים לנבוע מאותה מוטציה. “המחקר שלנו מספק הסבר שמחבר בין שני מצבים רפואיים שנראו הפוכים זה מזה, ומראה איך הם נגרמים מאותו תהליך ביולוגי. ההבנה הזו מדגישה שמחלות גנטיות אינן תהליכים קבועים, אלא כאלה שיכולים להשתנות לאורך החיים בהתאם לאופן שבו החלבון פועל בתאים”, אמרה ד”ר אנה פסלר בכמן מאוניברסיטת חיפה, שהובילה את המחקר כחלק מעבודת הדוקטורט שלה.

במחקר התמקדו החוקרים בגן הנקרא RET, שמקודד לחלבון מרכזי בתוך התאים, ומעורב בבקרה על גדילה, התמיינות והישרדות של תאים ברקמות שונות בגוף. חלבון זה פעיל בין היתר במערכת העצבים במעי ובבלוטת התריס. מוטציות בגן זה מוכרות זה שנים כקשורות לשתי מחלות שונות לחלוטין: האחת היא מחלת הירשפרונג, המאופיינת במום מולד במערכת העיכול שבו חסרים תאי עצב במעי ולכן נפגעת פעילותו התקינה; האחרת היא סרטן תורשתי בבלוטת התריס מסוג MEN2A. במחקר הנוכחי ביקשו ד”ר פסלר, פרופ’ מיקי קוזלוב מהמחלקה לביולוגיה של האדם באוניברסיטת חיפה, ד”ר מיכל כהן מ”הקריה הרפואית רמב”ם” ופרופ’ רחל קולודני מהחוג למדעי המחשב באוניברסיטת חיפה, לבדוק כיצד ייתכן שמוטציות מסוימות באותו גן מובילות לשתי התופעות, כלומר גם לפגיעה בתפקוד החלבון וגם להפעלת יתר שלו, ולזהות את המנגנון הביולוגי שמסביר את הקשר בין המצבים.

כדי לפענח את המנגנונים המובילים לשתי המחלות בנו החוקרים מאגר נתונים רחב הכולל 77 אתרים שונים בחלבון RET שבהם זוהו מוטציות הקשורות למחלות. מדובר באוסף הנתונים המקיף ביותר שנאסף עד כה לחלבון זה. החוקרים ניתחו את המבנה התלת־ממדי של החלבון ובחנו כיצד כל שינוי גנטי משפיע על יציבותו ועל האינטראקציות שלו עם חלבונים אחרים. כחלק מרכזי במחקר נעזרו החוקרים בבינה מלאכותית שאפשרה לדמות בדיוק גבוה את מבנה החלבון ואת האופן שבו הוא יוצר קשרים עם עותקים נוספים של עצמו. השילוב בין ניתוח מבני ובין כלים חישוביים אפשר לחוקרים לזהות דפוסים ברורים ולהבין כיצד מוטציות שונות מובילות לאובדן תפקוד או להפעלת יתר של החלבון.

במחקר קודם שבוצע במעבדתו של פרופ’ קוזלוב, ושפורסם לפני כחודש בעיתון BBA Advances, השתמשו בכלים חישוביים דומים לפענח כיצד מוטציה בגן GNAO1 גורמת למחלה נוירולוגית מולדת נדירה. גם במחקר זה מצאו החוקרים שהמוטציה גרמה לאובדן תפקוד של החלבון, אך במקרה זה המנגנון המולקולרי היה שונה לחלוטין כיון שהמוטציה גרמה לאובדן יכולת של מתג מולקולרי להפעיל תהליכים בתוך התאים. הגישות החדשניות שבהן השתמשו החוקרים היו מקבילות ובשני המחקרים עשויות התוצאות לעזור לרופאים להבין כיצד ניתן לטפל במחלות גנטיות אלו.

מתוצאות המחקר הנוכחי עולה כי ברוב המקרים של המום המולד במעי, שבו חסרים תאי עצב במעי, פוגעות המוטציות ביציבות חלבון RET ולכן הוא אינו מתפקד כראוי. במצבים אלה החלבון אינו שומר על המבנה התקין שלו ואינו מצליח לבצע את תפקידו בהתפתחות מערכת העצבים במעי. לעומת זאת, ברוב מקרי הסרטן בבלוטת התריס מסוג MEN2A, נמצאה חומצת אמינו מסוימת שאינה יוצרת את הקשר הרגיל שלה בתוך חלבון RET. מצב זה, המכונה “ציסטאין יתום” מאפשר לשני חלבוני RET להיקשר זה לזה בצורה חריגה, ובכך לגרום להפעלה עצמית שלהם ללא בקרה חיצונית.

החוקרים מצאו כי באותן מוטציות שגורמות לשתי המחלות יחד מתקיימים שני התנאים במקביל: גם פגיעה ביציבות החלבון וגם יצירת “ציסטאין יתום” שמוביל להפעלת יתר שגורמת לסרטן. “המשמעות היא שאותו שינוי גנטי אינו פועל באופן אחיד, אלא משתנה לאורך החיים ופועל בצורה שונה בהתאם להקשר הביולוגי”, מסבירים החוקרים. “בשלבים מוקדמים הוא פוגע בהתפתחות התקינה של הרקמות, ואילו בשלבים מאוחרים יותר הוא מפעיל מנגנוני גדילה בצורה לא מבוקרת. ההבנה הזו מצביעה על כך שיש צורך לחשוב על טיפולים באופן מדויק יותר, בהתאם לסוג המוטציה ולשלב שבו מתבטאת המחלה”, סיכמו החוקרים.

קראו עוד על המחקר בכתבה שפורסמה באתר גלובס